降钙素基因位于人类11号染色体调节骨代谢
摘 要
降钙素是一种甲状腺C细胞分泌、含有32个氨基酸、调节钙磷代谢的多肽类激素。其主要生理作用是降低破骨细胞的数量、抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收；抑制小肠对钙离子的吸收，降低体内血钙浓度，使血中游离钙向骨组织中转化；抑制肾小管远端对钙磷的重吸收，增加尿钙流失；还可直接作用于人成骨细胞，刺激成骨细胞增殖和分化。此外，降钙素具有良好的缓解骨质疏松症骨痛的作用。本文综述了降钙素的化学结构、生理作用、降钙素的研究成果分享及降钙素的临床应用。降钙素在临床骨质疏松治疗、骨质疏松性骨折的治疗中具有重要的应用价值。
降钙素(Calcitonin,CT)是由甲状腺滤泡旁细胞(parafollicular cells,又称明亮细胞或C细胞)产生和分泌、含有32个氨基酸的多肽激素。是降钙素基因相关肽(CGRP)家族中的成员。
血浆离子钙水平升高时，降钙素分泌增多。降钙素可以降低破骨细胞的数量和活性，抑制骨吸收。其主要作用是通过抑制骨吸收、抑制肾小管远端对钙磷的重吸收和抑制破骨细胞的数量和活性，降低血钙浓度。降钙素可增加动物皮质骨的生长，亦可增加细胞的繁殖，对成骨细胞的合成代谢也有影响。
一、降钙素的命名与化学结构
化学名称：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-门冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素
化学结构式：
分子式：C148 H244 N42 O47
1961年，Coop首先命名能降低血钙的激素为“降钙素”。
1963年，Hirsc研究证实降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌。
1969年，Guttmann等合成了鲑鱼降钙素。
1985年，美国食品药物管理局批准合成鲑鱼降钙素用于治疗骨质疏松症。目前，能够人工合成的降钙素有4 种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素和猪降钙素，前两种比较常用。
二、降钙素的生理作用
降钙素是一种甲状腺C细胞分泌、调节钙磷代谢的多肽类激素，正常人血清中降钙素浓度为10～20ng/L，血浆半衰期小于1h，主要在肾脏降解并排出。甲状腺C细胞首先合成由N端的82个氨基酸、活性降钙素(32肽)和降钙蛋白(21肽)3部分组成的前降钙素原，前降钙素原进入内质网，经糖基化和酶切除前导肽转变为降钙素原，降钙素原经不同蛋白酶分别作用，先切除N端肽形成57肽，再进一步降解，即生成成熟降钙素和降钙蛋白，成熟降钙素的C末端酰胺化形成活性降钙素。
降钙素基因复合物由两个已知的α和β基因组成，位于人类11号染色体的过氧化氢酶与甲状旁腺素基因之间。α基因有6个外显子，其中前3个与降钙素基因相关肽共有，外显子5，6为降钙素基因相关肽专有。β基因除3’端和5’端的非编码区与α基因不同外，其余均相同。
每个破骨细胞上约有一百万个降钙素受体，降钙素主要的靶细胞为破骨细胞，通过与靶细胞膜上的降钙素受体特异性结合而产生作用，此外，降钙素和降钙素受体(calcitonin receptor,CRT)在骨组织外如肾皮质表层及髓质外层细胞、大脑内及下丘脑的细胞，生殖腺、乳腺及某些肿瘤组织中也都有表达。
降钙素受体为7次跨膜受体，属于PTH-/PTHrp/降钙素/肾上腺素受体超家族。降钙素与降钙素受体高亲和力结合，激活霍乱毒素敏感蛋白，进而通过G蛋白耦联途径激活腺苷酸环化酶，使cAMP的水平增高，cAMP作为第二信使，激活细胞内的蛋白激酶A，并进一步作用于下游的信号分子。此外，还可通过Ca2+为第二信使的信号途径，引起胞浆游离Ca2+水平升高。另外，还有学者认为降钙素可通过蛋白激酶C途径而起作用。
降钙素与甲状旁腺激素，1,25-(OH)2-D3共同维持人体内血钙的稳定，降钙素与分布在破骨细胞上的降钙素受体特异性结合，通过对破骨细胞的增殖和凋亡进行调节，进而促进骨细胞的形成，而参与骨代谢。降钙素抑制破骨细胞的活性和增生，减少骨吸收。同时还可调节成骨细胞，促进其增生，有利于骨形成，增加骨密度, 提高骨骼的生物力学稳定性。降钙素还可降低血钙和血磷，其主要靶器官是骨，对肾脏也有一定的作用。
降钙素对破骨细胞的直接作用分为两部分：骨重建周期中的静止期及骨吸收期。可使破骨细胞数量减少，减少骨吸收，可能由于其使破骨细胞分裂为单核细胞，使OC寿命缩短，或通过阻止骨髓单核细胞(前破骨细胞)的融合而降低破骨细胞的形成率，抑制骨吸收。
此外，还有研究显示，降钙素可直接作用于人成骨细胞，刺激成骨细胞增殖和分化。
三、降钙素的研究成果分享
孟迅吾、詹志伟、夏维波等一项观察绝经后骨质疏松妇女应用降钙素长期治疗48 周至72 周对骨密度(BMD) 及骨转换生化指标影响的研究显示：应用降钙素加钙治疗组患者腰椎2～4BMD 在治疗24 周始即有明显增加并持续至72周；股骨近端的BMD增加，Wards三角区部位见于24周到48周；股骨颈部位见于48 周和72 周；大转子部位仅在72周。血BGP水平治疗24周呈增高的改变,而血TRAP 和尿HYP/ Cr比值的改变于治疗24周、48周和72周均有明显的下降。单纯用钙对照组于治疗后与治疗前比较未见明显改变。
陈浩、唐海应用降钙素共治疗30 例患者, 均为女性, 年龄62～82岁, 平均70.5 岁, X 线检查均患有骨质疏松性脊柱压缩骨折, 伴有明显持续性腰部疼痛。症状持续时间为2～26个月, 平均14个月。30 例患者均给予降钙素20 IU，每周肌肉注射1 次，同时口服钙片(碳酸钙)500 mg及骨化三醇0.5μg，每日一次。疗程12 个月。观察治疗前后骨密度值和疼痛强度的变化情况。结果显示，经过治疗，患者的腰椎骨密度值由治疗前的0.698～0.742 g/cm2，平均0.724±0.102 g/cm2增加为治疗后的0.715～0.766 g/cm2，骨密度值较治疗前明显增加。
林华、韩祖斌等的研究将52例骨质疏松伴腰椎管狭窄间歇性跛行患者随机分成降钙素治疗组(A组)和低频脉冲电磁场治疗组(B组)。A组，鳗鱼降钙素肌注20 U/ d ,第1 周每天1次，以后每周2次；B组，低频脉冲电磁治疗每周5 次，每次30 min，15 次后间隔1周再重复。两组患者均补充钙剂600mg/d，3个月后观察包括间歇性跛行评估，腰椎和髋部骨量,跟骨骨超声，腰椎CT和X线片等。结果，治疗3 个月后，A组患者步行距离、腰腿痛和日常生活指标明显改善，B组患者日常生活质量有所提高。
孟迅吾、邢小平、周学瀛等的另一项降钙素治疗45例原发性骨质疏松症的研究显示，降钙素有明显的减轻骨痛和改善活动功能的效果，有效率为91.1%，31例(占68.9%)， 病人停药后改善疼痛作用持续1个月以上。
四、降钙素的临床应用
1、用于治疗骨质疏松
目前在防治骨质疏松的各种药物中，欧美许多国家选用降钙素占治疗药物的50%。降钙素抑制骨吸收、促进骨形成作用发生在皮下或静脉注射降钙素8～16h之内，并且认为高骨转换病人效果更好。
孟迅吾、詹志伟、夏维波等收治68 例绝经后骨质疏松妇女，33例患者应用益钙宁(20单位/次，1次/周)加乳酸钙(元素钙，500mg/d)治疗，另35例患者单纯用乳酸钙(元素钙500mg/d)治疗。主要观察指标为BMD(腰椎2～4 和股骨近端)；血钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(AL P)、骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和尿羟脯氨酸/肌酐(HYP/ Cr)比值。研究结果表明降钙素长期治疗可抑制骨吸收并可能刺激骨形成，预防骨量丢失并增加骨量。
Lems等流行病学研究表明，降钙素可使绝经后骨质疏松妇女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎体骨折发生患者数明显降低。
林华、韩祖斌等探讨降钙素和低频脉冲电磁场治疗骨质疏松伴腰椎管狭窄的疗效，发现降钙素治疗明显改善骨质疏松伴腰椎管狭窄神经性间歇性跛行患者的临床症状，提高步行能力，减轻腰腿痛。
董晓芬等通过依降钙素、钙及维生素D联合治疗骨质疏松症患者，观察到可有效改善患者的临床症状、抑制疼痛，并增加患者的骨密度，进而减低骨折风险。并且依降钙素应用时不良反应较少，可长期应用。
张炜等对绝经1年以上43例骨质疏松妇女，给予降钙素治疗，结果显示，患者2周后骨痛症状明显好转，半年后腰椎及股骨颈BMD值升高，说明降钙素能在较短时间内改善骨痛症状，半年后可增加骨密度，是治疗绝经后骨质疏松症较理想的药物。
Ann Cranney等研究发现降钙素不仅可以有效地治疗骨质疏松性疼痛，还可以增加腰椎BMD，降低椎体骨折风险。
冬梅等探讨鳗鱼降钙素治疗长期应用糖皮质激素引起的骨质疏松症的临床疗效，结果显示，与治疗前相比，观察组与对照组患者治疗后骨密度均有所提升，与对照组相比，观察组骨量提升情况明显较好。
2、用于骨质疏松性骨折的治疗和预防
陈浩、唐海对30例女性骨质疏松性骨折患者，给予降钙素肌肉注射，结果显示，应用降钙素+维生素D+钙剂治疗骨质疏松性脊柱压缩性骨折，可有效地缓解疼痛，改善患者的生活质量[11]。虽然不能恢复患椎的高度及矫正后凸畸形, 但对于无手术适应证的患者不失为一种有效的治疗方法。
一项长达5年的随机双盲安慰剂对照研究表明：对1225名绝经期骨质疏松女患者降钙素治疗，可减少脊柱骨折36%，加用钙剂和维生素D可明显增加对骨折的保护作用。
陈新谦等报道降钙素除了直接抑制骨吸收、促进骨生成作用外，还可以作用于神经中枢特异性受体，升高β-内啡肽水平，抑制疼痛介质合成，有效缓解骨质疏松或骨折引起的疼痛。
钟俊等探讨降钙素治疗绝经后女性骨质疏松性椎体骨折的临床效果，所选患者治疗1个月后降钙素组血骨钙素明显高于治疗前；尿羟脯氨酸/尿肌酐比值明显低于治疗前。治疗后4 ~ 6周复查X光片示降钙素组骨折愈合率达96.1%，对照组愈合率为79.5%，差异有显著性。说明降钙素能抑制骨质疏松患者的骨代谢，对骨吸收抑制的作用也很强；降钙素能够促进骨质疏松性椎体骨折的愈合，并能迅速改善腰背痛症状。
3、用于变形性骨炎治疗
降钙素是第一个用于治疗Paget’s病的药物，可抑制Paget’s病由于破骨细胞数量和活性增加引起的骨吸收增加，减轻Paget’s病骨吸收及新骨形成无规则导致的骨变形，减轻骨痛，使Paget’s病骨损害达到影象学上的治愈。
燕太强等对明确诊断变形性骨炎的患者给予降钙素和二膦酸盐等药物治疗。平均随访16个月，结果所有患者症状和体征均未加重，能继续从事原工作，X线片复查未见明显变化。说明对于变形性骨炎患者早期给予降钙素和二膦酸盐等药物治疗，可有效控制疾病的恶性转化，防止心血管、眼、皮肤、消化道、泌尿道、关节等严重合并症的发生。
结 语
降钙素是调节体内钙代谢的重要激素。具有抑制破骨细胞骨吸收作用；促进成骨细胞增殖分化的作用；同时抑制小肠对于钙离子的吸收，降低体内血钙浓度，使血中游离钙向骨组织中转化；抑制肾小管对钙和磷的重吸收，增加尿钙流失；此外，降钙素具有良好的缓解骨质疏松症骨痛的作用。在临床骨质疏松治疗、骨质疏松性骨折的治疗中发挥重要作用。
本文转载自微信公众号：中国骨质疏松杂志
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