【据《Nature》2016 年9 月报道】题：免疫系统在生理学和病理生理学骨转换中的作用（作者M. Neale Weitzmann 等）

绝经后骨质疏松症（PMOP）是指妇女绝经后卵巢功能衰退，导致雌激素水平下降，骨重建过程失衡，引起破骨细胞（OC）骨吸收大于成骨细胞（OB）骨形成的一种代谢性疾病。OC和OB是骨重建过程中主要的功能细胞。

研究表明，OC和OB在骨重建中的相互作用与免疫因素相关，来自美国亚特兰大市埃默里大学医学部的M. Neale Weitzmann等对此进行了文献回顾。RANKRANKL-OPG轴在生理性破骨细胞形成中起重要作用。单核细胞是OC的前体细胞，其表面表达的RANK可与RNAKL结合，是OC分化成熟的关键因子。巨噬细胞集落刺激因子1（MCSF-R）在适当浓度的情况下结合其受体M-CSF-R，进而RANKL促进单核细胞分化为OC的前体细胞，然后融合成多核成熟OC。骨保护素（OPG）是RANKL的诱导受体并可调节其活性。与骨形成相关的OB 来源于间充质干细胞（MSC），MSC可分化为骨髓间充质干细胞（BMSC）。在合适的条件下，BMSCs分化成能够合成和矿化骨基质的成骨细胞。

生理条件下，OB和其前体通常被认为是RANKL和OPG的主要来源。然而有一些研究表明，在骨重建期，B细胞、软骨细胞和骨细胞也是RANKL的重要来源。B细胞是OPG的一个关键来源和骨转换的有效调节剂。早在1998年有研究报道，人B细胞可产生OPG；后续动物试验显示小鼠骨髓B细胞亚群产生的OPG占总骨髓的60%以上，其中成熟B细胞占40%，证实了成熟B细胞中OPG 对于骨代谢稳态的重要性；B细胞缺陷型的小鼠由于骨吸收的增加和骨髓OPG的缺陷而骨密度较低。B细胞移植到B细胞缺陷的小鼠中，可出现OPG分泌增加、骨吸收和骨流失减少。T细胞是B细胞中OPG产生的关键调节剂。T细胞刺激成骨细胞前体的凋亡，从而减少骨形成。T细胞通过分泌细胞因子和表面结合的共刺激分子调节抗原呈递细胞的功能和B细胞介导的体液免疫。在生理条件下，B细胞通过共刺激相互作用调节与T细胞相互作用，增加骨髓中OPG水平。OPG是RANKL的受体活化剂，调节破骨细胞吸收和骨重建的稳定，RANKL与OPG的比例是体内破骨细胞分化和骨吸收的关键决定因素。某些T细胞亚群包括调节T细胞可进一步分泌细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA4），CTLA-4可结合破骨细胞前体上的CD80/CD86，从而促进细胞凋亡和减少骨吸收。

PMOP中骨丢失是多种因素参与调控的过程，其中垂体激素、卵泡刺激素分泌增加可能是一个促进骨吸收的早期因素。其主要原因是更年期后的卵巢雌激素缺乏，使得OC形成及活性增加、OC凋亡减少，导致骨吸收增加。雌激素对骨转换的骨保护作用受诸多因素影响。抑制骨形成的因素包括减少成骨细胞祖细胞的更新，减少OPG产生，增加M-CSF和RANKL的合成。雌激素可通过直接调节机制和旁分泌机制调节OB与OC合成、凋亡和活性，其中直接调节机制为雌激素通过直接作用于OB、OC上的雌激素受体调控两者达到平衡。旁分泌机制是雌激素通过刺激骨免疫系统，调节B细胞、T细胞的活化和免疫因子的产生表达，影响着OB、OC及免疫细胞的活性和功能。在过去20多年有关PMOP的发病机制研究中发现：免疫与骨骼系统的相互作用（the immuno–skeletal interface，ISI）在PMOP的发病中扮演者重要的角色（图1）。

据报道，与绝经前和绝经后经雌激素治疗的对照相比，绝经后妇女的骨髓B细胞和T细胞可上调RANKL水平。与绝经前妇女相比，绝经后骨质疏松症女性中T细胞产生TNF和RANKL显著升高。与对照个体相比，经历选择性手术卵巢切除术的年轻患者可出现T细胞活化和胸腺肥大。临床研究表明B细胞和雌激素缺乏性骨丢失有关。雌激素缺乏可上调B细胞，同时有研究显示B细胞产生的细胞因子IL-17可促进破骨细胞形成，诱导骨流失，提示B细胞在PMOP的发病中可能发挥一定作用。2012年一研究证实，B细胞RANKL敲除对小鼠脊椎骨流失有相当大保护作用。另有实验证据表明T 细胞在雌激素缺乏性骨流失中也起到促进作用，最早的一项研究证实T细胞缺陷裸鼠可抵抗卵巢切除引起的骨流失。

由于破骨细胞来源于有抗原递呈作用的单核/ 巨噬细胞，有研究报道破骨细胞保留有向其他免疫细胞递呈抗原的能力，也可以激活T细胞。研究中发现经树突状细胞递呈抗原可诱导CD8+T细胞形成细胞毒性T细胞，而破骨细胞的抗原递呈可诱导CD8+T细胞表达调节性T细胞表型。破骨细胞诱导的Treg细胞移植到卵巢切除的小鼠中可抑制破骨细胞数量、骨吸收和骨丢失。

PMOP是一种多因素调控的代谢性疾病。近年研究表明雌激素、免疫系统、细胞因子、炎症、微生物环境、基因组学等均在PMOP病因中发挥一定的作用，共同影响着OB与OC的合成、活性及功能，调控骨重建过程。而免疫系统ISI在PMOP发病机制的相关研究，为PMOP的治疗提供了理论依据，也为将来靶向治疗提供了可能。本文来自医学参考报骨质疏松频道

徐鹏慧    周惠琼 报道